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靶向多肽有望用于腫瘤免疫治療

2019年04月25日07:30 來源:健康報網(wǎng)

  近日,上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化所許杰課題組在《自然》子刊《自然生物醫(yī)學工程》上發(fā)表論文,報道了PD-L1棕櫚酰化修飾促進其表達的機制,通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量,并開發(fā)了可競爭抑制PD-L1棕櫚;陌邢蚨嚯姆肿,為免疫檢查點抑制劑開發(fā)提供了新思路,該靶向多肽分子經(jīng)過優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物。

  免疫檢查點是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路,能夠調(diào)控免疫反應的強弱和持續(xù)時間,避免組織損傷并維持機體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用,特別是抑制T細胞的免疫應答,實現(xiàn)免疫逃逸。因此,抑制免疫檢查點可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。靶向免疫檢查點蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準用于治療多種類型的惡性腫瘤。

  然而,免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高、長期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴重副作用等問題。PD-L1是PD-1的主要配體,對PD-L1調(diào)控機制的深入研究將有助于改善治療效果。近年來的研究發(fā)現(xiàn),PD-L1不僅表達在細胞表面,還存在于細胞內(nèi)的高爾基體、循環(huán)內(nèi)體以及微囊泡上;細胞內(nèi)的PD-L1有促癌功能,并可重新被轉(zhuǎn)運到細胞表面。因此,旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質(zhì)降解策略受到關(guān)注。

  許杰課題組研究發(fā)現(xiàn),PD-L1蛋白質(zhì)可被DHHC3酶進行棕櫚;揎,并減少其泛素化修飾和溶酶體降解。這種機制的闡明為PD-L1的抑制劑研發(fā)帶來啟示。由于目前棕櫚;男》肿右种苿┤鄙賹HHC酶的選擇性,因此許杰課題組進行了棕櫚酰化競爭性抑制劑的設計嘗試。因為DHHC酶的特異性由底物序列決定,所以PD-L1的被修飾位點臨近序列可能被DHHC3修飾,從而減少對內(nèi)源性的PD-L1修飾。作者通過一系列實驗證明上述競爭抑制劑的設計思路是切實有效的,并通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量。在此基礎(chǔ)上,今后還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾,以進一步提高其活性和穩(wěn)定性,增強其成藥潛力。(特約記者袁蕙蕓 通訊員葉佳琪)

(責編:許曉華、楊迪)


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